1-D bis 3-D-Genomik

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Anonim

von Susan Bell, Universität von Südkalifornien

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(Phys.org) - Seit seiner kürzlich erfolgten Auswahl als Alfred P. Sloan Research Fellow demonstriert Remo Rohs weiterhin die Forschung und Kreativität, die erforderlich sind, um in der wissenschaftlichen Gemeinschaft führend zu werden.

Im April und Mai hat der Assistenzprofessor für Computational Biology am USC Dornsife fünf wichtige neue Artikel in führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht. Einige dieser Studien beschreiben Durchbrüche in seiner Forschung zur Protein-DNA-Erkennung.

Seine Erkenntnisse könnten tiefgreifende Auswirkungen auf die weitere Erforschung von Krebs und anderen genetisch bedingten Krankheiten haben.

Rohs 'Forschung, die zwei Bereiche, Genomik und Strukturbiologie, integriert, beleuchtet die Mechanismen, mit denen Proteine ​​ihre DNA-Bindungsstellen erkennen, indem sie Genomsequenzen in dreidimensionale Strukturen übersetzen.

"Unsere Forschung hat es zum ersten Mal ermöglicht, das gesamte Genom in Bezug auf seine dreidimensionale Struktur zu analysieren", sagte Rohs, der am USC Dornsife und am USC Viterbi in den Bereichen Biowissenschaften, Chemie und Physik und in der Informatik tätig ist Ingenieursschule. "Bisher konnten Forscher nur zeitaufwändige molekulare Simulationen für sehr kurze Segmente durchführen, wie 20 Basenpaare, die Bausteine ​​der DNA-Doppelhelix.

"Jetzt haben wir eine Methode zur Hand, mit der wir das gesamte Genom - Millionen von Buchstaben, sehr, sehr schnell - mithilfe eines von uns entwickelten rechnerischen Ansatzes analysieren können."

Rohs und sein Team haben diese neue Methode allen über den DNAshape-Webserver in USC Dornsife zur Verfügung gestellt: rohslab.cmb.usc.edu/DNAshape/.

DNA wird im Allgemeinen mit ihrer eindimensionalen Folge der Buchstaben A, C, G und T beschrieben, aber wie Rohs scherzte, können Proteine ​​nicht lesen.

"Proteine ​​erkennen DNA durch chemische und physikalische Wechselwirkungen mit dem dreidimensionalen Objekt der Doppelhelix", beschreibt Rohs die Struktur doppelsträngiger Nukleinsäuremoleküle. "Deshalb ist es wichtig, dass wir die 3D-Struktur der DNA kennen."

Rohs 'Team präsentierte ihre Methodik für die schnelle Vorhersage von DNA-Strukturmerkmalen für massive Sequenzdaten in einem Artikel, der am 22. Mai in Nucleic Acids Research veröffentlicht wurde , dem zweiten von zwei Artikeln, die Rohs in diesem Monat im Journal veröffentlichte.

Cell Reports Paper war eine Zusammenarbeit mit Xiaojiang Chen, Professor für Biowissenschaften und Chemie am USC Dornsife. Die Studie beleuchtet den Aufbau eines wichtigen Protein-DNA-Komplexes. Das Bild zeigt, wie die ersten beiden der sechs Proteine, die schließlich den Komplex bilden, den anfänglichen DNA-Kontakt herstellen. Bild mit freundlicher Genehmigung von Ian Slaymaker. ">

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Seine Forschung wird es Wissenschaftlern auch ermöglichen, zu visualisieren, was strukturell passiert, wenn Dinge schief gehen und Krankheiten auftreten. Dies kann weitreichende Auswirkungen auf die Krebsforschung haben und es Wissenschaftlern ermöglichen, Strategien zu entwickeln, um die Auswirkungen von Mutationen in der Protein-DNA-Bindung zu verstehen, die zu Krebs führen können.

Rohs 'Forschung entstand aus persönlicher Unzufriedenheit heraus, nicht ein ganzes Genom, sondern nur kurze Sequenzen betrachten zu können.

"Als ich vor drei Jahren mein Labor hier im USC Dornsife aufbaute, war die Lösung dieses Problems unser erstes Projekt", sagte Rohs. "Als wir mit der Entwicklung einer Methode begannen, wurde mir klar, dass ich diese Informationen sehr schnell und zuverlässig zugänglich machen musste. Deshalb haben wir viel Mühe darauf verwendet, sie mit umfangreichen Daten aus vielen verschiedenen Quellen zu validieren."

Rohs hofft, dass Biologen seine Methode einsetzen, um sie bei ihren Forschungen zu unterstützen und ihnen zu ermöglichen, DNA hinsichtlich ihrer dreidimensionalen Struktur zu visualisieren und zu analysieren - ein Prozess, der zuvor nicht realisierbar war, da molekulare Simulationen auch nur einer kleinen Anzahl von Basenpaaren gerecht werden konnten Wochen.

"Immer mehr Genomsequenzierung ist verfügbar geworden, da Wissenschaftler auf der ganzen Welt Sequenzdaten generiert haben, aber das strukturelle Feld blieb bei der Nutzung dieser Daten zurück", sagte Rohs. "Die vorhandene Methodik war einfach nicht in der Lage, große Mengen von Sequenzdaten zu verarbeiten. Jetzt können wir mit der von uns entwickelten Methodik und dem von uns entwickelten Computerprogramm die Strukturmerkmale für ganze Genome für Millionen von Sequenzen in Minuten untersuchen."

Seine Forschung erbringt bereits bedeutende Ergebnisse.

"Remos leistungsstarke und einzigartige Rechenwerkzeuge zur Vorhersage der DNA-Form haben es uns ermöglicht, die Protein-DNA-Wechselwirkung aus einer neuen Perspektive zu untersuchen", sagte Harmen Bussemaker, Associate Professor am Department of Biological Sciences der Columbia University und Co-Autor einer Studie von Rohs Artikel über DNA-Methylierung - ein Prozess, der mit Krebs in Verbindung gebracht werden kann - wurde im April in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht.

Die Tools haben aufregende neue Einblicke in die funktionellen Auswirkungen der DNA-Methylierung geliefert, die kürzlich die Grundlage für einen erfolgreichen Antrag auf gemeinsame Finanzhilfe an die National Institutes of Health bildeten, fügte Bussemaker hinzu.

Rohs veröffentlichte auch zwei kürzlich erschienene Artikel in Cell Reports . In einem Fall verwendete Rohs Strukturinformationen aus vielen Sequenzen, um zum ersten Mal zu verstehen, wie ähnliche Transkriptionsfaktoren aus derselben Familie an verschiedene Zielorte im Genom binden, um Gene zu aktivieren oder zu regulieren. Er arbeitete mit Martha L. Bulyk, Professorin für Medizin und Pathologie am Brigham & Women's Hospital und der Harvard Medical School, und einem Forscherteam zusammen.

"Unsere Zusammenarbeit mit Remo Rohs und seiner Gruppe war äußerst produktiv bei der Untersuchung des Einflusses der DNA-Form auf die DNA-Bindungsspezifität von Transkriptionsfaktoren", sagte Bulyk. "Die Ergebnisse unserer Studie liefern neue Erkenntnisse darüber, wie Sequenzen, die die DNA-Bindungsstellenmotive des Kerns flankieren, durch eng verwandte Transkriptionsfaktoren zu unterschiedlichen Bindungspräferenzen führen können."

Rohs hofft, dass seine Analyse der Rapid-Sequencing-Technologie und der DNA-Methylierungsdaten des gesamten Genoms noch unbekannte molekulare Mechanismen aufdecken wird, die der Genregulation zugrunde liegen.