Chemiker entwerfen rationell Inhibitoren gegen ein RNA-Molekül, das myotonische Muskeldystrophie verursacht

Chemiker entwerfen rationell Inhibitoren gegen ein RNA-Molekül, das myotonische Muskeldystrophie verursacht

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Anonim
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- Chemiker an der Universität in Buffalo haben mit rationalem Wirkstoffdesign kleine, zellpermeable Moleküle synthetisiert, die in vitro gegen zwei häufige Arten von myotoner Muskeldystrophie wirksam sind. Dieses Ergebnis hat Auswirkungen auf die Heilung von Muskeldystrophie und anderen Erkrankungen Krankheiten.

Über die UB-Forschung wurde in zwei Artikeln berichtet, die in den Mai- und Juli-Ausgaben von ACS Chemical Biology bzw. Journal of the American Chemical Society veröffentlicht wurden.

Zusammen zeigen die Arbeiten, dass ein rationales Medikamentendesign, bei dem Informationen über die Molekülstruktur eines Ziels verwendet werden, um potenzielle Medikamente "maßzuschneidern", den Wirkstoffentdeckungsprozess im Kampf gegen RNA-vermittelte Krankheiten, einschließlich myotoner Dystrophie, erheblich beschleunigen kann 1 und Typ 2. Derzeit gibt es keine Heilung für diese Krankheiten, die Muskelgewebe angreifen.

Sichelzellenkrankheit, Fragile X-Syndrom, Huntington-Krankheit und bestimmte Formen von Brustkrebs sind andere RNA-vermittelte Krankheiten.

Die Arbeit ist ein wichtiger Schritt vorwärts in dem mehrjährigen Bestreben von Matthew Disney, Ph.D., Assistenzprofessor für Chemie, einen chemischen Code zu entwickeln, der ein rationales Design von Bindemitteln für jede RNA-Struktur ermöglicht.

"Diese Ergebnisse zeigen, dass wir eine Datenbank aufbauen können, die RNA-Strukturen enthält, die an kleine Moleküle binden, und diese Informationen verwenden können, um potenziell auf jede" toxische RNA-Struktur "abzuzielen, dh auf jede an Krankheiten beteiligte RNA-Struktur", sagt Disney, Hauptautor von die Forschung.

Er erklärte, dass Muskeldystrophie zu einer Klasse von Krankheiten gehört, die als Triplett-Wiederholungsstörungen bezeichnet werden, bei denen der genetische Code eine abnormale Wiederholung von drei Buchstaben DNA aufweist.

"Die DNA mit den abnormalen Triplett-Wiederholungen wird in eine defekte RNA umgewandelt, die eine unnatürliche Struktur bildet, die an ein Protein bindet, das für die Muskelfunktion wichtig ist", sagt Disney. "Es ist diese RNA-Protein-Wechselwirkung, die die Krankheit verursacht."

Die UB-Gruppe hat eine Methode entwickelt, mit der Liganden mit einer höheren Affinität und Spezifität für die RNA-Struktur als natürliches Protein präzise entworfen werden können.

"Wenn es die Wahl hat, zu binden, bindet sich die RNA an unser rational entworfenes kleines Molekül und unterbricht möglicherweise die Wechselwirkungen, die zu Muskeldystrophie führen", sagt Disney.

Der nächste Schritt der UB-Gruppe besteht darin, mit der Entwicklung des kleinen Moleküls zu einem lebensfähigen pharmazeutischen Produkt zu beginnen, indem die Wirksamkeit in der Zellkultur und ein Mausmodell der Krankheit getestet werden.

Zusätzlich zu dem Versprechen, das die Forschung für myotonische Dystrophie verspricht, markiert die Entwicklung der RNA-Datenbank für kleine Moleküle den Beginn eines neuen Ansatzes zur Entwicklung von Heilmitteln für andere RNA-vermittelte Krankheiten.

"RNA-Strukturen sind im Allgemeinen zum Teil als Wirkstoffziele unerforscht, weil sie viel komplexer sind als DNA", sagt Disney. "Wir verwenden unsere Datenbank mit RNA-Strukturen, die kleine Moleküle binden, um sie mit allen toxischen RNAs zu vergleichen. Sobald eine krankheitsverursachende RNA-Sequenz gefunden wurde, können wir diese Sequenz in unsere Datenbank eingeben und nach Strukturen in der krankheitsverursachenden RNA suchen, die binden eines unserer kleinen Moleküle. Wenn wir eines finden, haben wir ein Leitmolekül als potenzielle pharmazeutische Verbindung identifiziert. "

Disney entwickelt auch Computerprogramme, um das menschliche Genom gegen die RNA-Datenbank abzutasten und neue RNA-Ziele zu identifizieren, auf die dieser Ansatz angewendet werden kann. In dieser Arbeit arbeitet er mit Informatikern am Center for Computational Research (CCR) des New York State Center of Excellence in Bioinformatik und Biowissenschaften der UB zusammen.

Er stellt fest: "Es wäre schwer vorstellbar, diese Arbeit ohne die Unterstützung von CCR zu leisten."

Bereitgestellt von der University at Buffalo (News: Web)