Das MIT wendet einen technischen Ansatz an, um biologische Pfade zu untersuchen

Das MIT wendet einen technischen Ansatz an, um biologische Pfade zu untersuchen

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Ein MIT-Team hat einen technischen Ansatz verwendet, um zu zeigen, dass komplexe biologische Systeme mit einfachen Modellen untersucht werden können, die durch Messen des Ein- und Ausgangs des Systems entwickelt wurden.

Ein solcher Ansatz kann Forschern eine alternative Möglichkeit bieten, das Innenleben eines komplizierten biologischen Systems zu untersuchen - beispielsweise einen Weg in einer Zelle - und es ihnen zu ermöglichen, Systeme in ihrem natürlichen Zustand zu untersuchen.

Die MIT-Forscher konzentrierten sich auf einen Hefepfad, der die Reaktion der Zellen auf eine bestimmte Veränderung in der Umwelt steuert. Das resultierende Modell ist „das einfachste Modell, auf das Sie diese Systeme jemals reduzieren können“, sagte Alexander van Oudenaarden, Professor für Biomedizinische Technik und außerordentlicher Professor für Physik bei WM Keck und leitender Autor eines Artikels, der die Arbeit in der Ausgabe vom 25. Januar beschreibt der Wissenschaft .

Die quantitative Modellierung eines biologischen Signalwegs erfordert normalerweise intensive Computersimulationen, um alle verfügbaren Daten zu den Dutzenden relevanter Reaktionen im Signalweg zu analysieren und eine detaillierte Interaktionskarte zu erstellen.

„Diese Simulationen sind schwierig durchzuführen und zu interpretieren, da viele Modellparameter nicht oder nicht experimentell gemessen werden können. Da das Netzwerk so viele miteinander verbundene Komponenten enthält, ist es außerdem schwierig, zuverlässige Vorhersagen zu treffen “, sagte van Oudenaarden.

Alternativ kann ein komplexes System als „Black Box“ behandelt werden, bei der Sie nicht wissen, was im Inneren passiert, sondern es durch Analyse der Reaktion des Systems auf periodische Eingaben herausfinden können. Dieser Ansatz ist in den Ingenieurdisziplinen weit verbreitet, wurde jedoch selten zur Analyse biologischer Pfade angewendet. Die Technik ist sehr allgemein und könnte verwendet werden, um jeden zellulären Signalweg mit messbaren Ein- und Ausgängen zu untersuchen, sagte van Oudenaarden.

"Sie wollen die Schachtel nicht öffnen, aber Sie wollen sie ein wenig schütteln", sagte er. "Der Vergleich der Reaktion, wenn Sie sie schnell schütteln, mit der Reaktion, wenn Sie sie langsam schütteln, zeigt wichtige Informationen darüber, welche chemischen Reaktionen auf dem Reaktionsweg die Reaktion dominieren."

In der neuen Studie handelt es sich bei der „Black Box“ um einen Reaktionsweg, an dem mindestens 50 Reaktionen beteiligt sind. Der Signalweg wird aktiviert, wenn Hefezellen einer Änderung des osmotischen Drucks ihrer Umgebung ausgesetzt sind, beispielsweise wenn Salz zu ihrem Wachstumsmedium gegeben wird.

Die Forscher kontrollierten die Eingaben (Salzausbrüche) und die gemessene Ausgabe (Aktivität von Hog1-Kinase, einem Enzym, das eine Schlüsselrolle bei der Hefesalz-Stress-Reaktion spielt).

Sie setzten die Zellen Salzstößen unterschiedlicher Häufigkeit aus und verglichen diese Eingaben mit der resultierenden Hog1-Aktivität.

Unter Verwendung dieser Daten und der Standardmethoden aus der Systemtechnik ergaben sie zwei Differentialgleichungen, die die drei wichtigsten Rückkopplungsschleifen auf dem Weg beschreiben: eine, die fast sofort wirksam wird und von der Kinase Hog1 unabhängig ist, und zwei Rückkopplungen (eine schnelle und eine schnelle Rückkopplung) langsam), die von Hog1 gesteuert werden.

Die schnellen Rückkopplungen verhindern, dass die Hefezelle schrumpft, wenn Wasser aus der Zelle in die salzigere Umgebung strömt. Dies wird erreicht, indem die Zellkonzentration von Glycerin, einem Nebenprodukt vieler Zellreaktionen, erhöht wird. Das Vorhandensein von Glycerin in der Zelle gleicht das zusätzliche Salz außerhalb der Zelle aus, so dass kein Wasser mehr unter osmotischem Druck steht, um die Zelle zu verlassen.

Kurzfristig wird die Glycerinkonzentration sofort erhöht, indem der stetige Glycerinstrom blockiert wird, der normalerweise die Zelle verlässt. In der langfristigen Rückkopplungsschleife gelangt Hog1 zum Zellkern und aktiviert einen Weg, der die Transkription von Genen induziert, die Enzyme produzieren, die mehr Glycerin synthetisieren. Dieser Vorgang dauert mindestens 15 Minuten.

Während der Salzstöße setzt die kurzfristige Reaktion sofort ein, aber die Zellen lösen auch die längerfristigen Reaktionen aus.

Quelle: Massachusetts Institute of Technology